En 1983, Jean-François Clervoy est détaché par la Délégation Générale pour l’Armement auprès du CNES (Centre National d’Etudes Spatiales) où il travaille pendant deux ans sur les dispositifs d’automatisation et de contrôle d’orientation de différents projets, comme le satellite d’observation de la terre SPOT, la liaison optique inter-satellites STAR et la sonde cométaire Vega.

Il est sélectionné pour faire partie du deuxième groupe d’astronautes français en 1985 et suit un stage intensif de langue russe. De 1987 à 1992, il dirige le programme de vols paraboliques au Centre d’Essais en Vol à Bretigny-sur-Orge. Dans la même période, il travaille au sein du bureau des équipages du projet d’avion spatial Hermes de l’ESA à Toulouse et participe à la définition et aux essais des interfaces homme-machine des véhicules spatiaux habités européens. De 1983 à 1987, il enseigne aussi le traitement du signal et la mécanique générale à l’Ecole Nationale Supérieure de l’Aéronautique et de l’Espace de Toulouse.

En 1991, il s’entraîne à la Cité des Etoiles près de Moscou sur les systèmes des vaisseaux russes Soyouz et Mir.

En août 1992, Jean-François Clervoy est détaché par l’ESA auprès du bureau des astronautes du Johnson Space Centre de la NASA à Houston aux Etats-Unis, afin d’obtenir sa qualification de spécialiste de mission pour la Navette spatiale. Dans les intervalles de temps entre ses vols spatiaux, il est nommé successivement chef de vérification du logiciel de vol dans le laboratoire d’avionique de la navette, chef de conception des écrans de contrôle robotique de la navette et de la station spatiale. Après son troisième vol, il devient responsable de l’intégration des interfaces de contrôle de tous les systèmes de la station spatiale internationale.

Jean-François Clervoy a volé deux fois à bord de la navette spatiale Atlantis puis une troisième fois à bord de Discovery et totalise 675 heures dans l’espace.

De 2001 à 2008, il est nommé astronaute de marque du projet ESA de ravitailleur spatial ATV (Automated Transfer Vehicle) aux Mureaux. En 2008, il fait partie du jury de sélection de la nouvelle promotion d’astronautes de l’ESA.